Je vais être honnête : jusqu’à récemment, je regardais les médicaments comme Ozempic avec beaucoup de prudence.
On nous les présentait surtout comme des coupe-faim puissants permettant de perdre rapidement du poids. Et comme plusieurs médicaments devenus populaires avant eux, il était raisonnable de se demander si l’enthousiasme ne dépassait pas les connaissances réelles sur leurs effets à long terme.
Mais Nick Norwitz, médecin et chercheur en métabolisme, vient de publier ce qui est probablement l’un des dossiers les plus complets que j’ai lus sur les agonistes du GLP-1.
Après avoir analysé des centaines d’études, il explique être passé d’un scepticisme marqué à une position presque opposée :
Les GLP-1 pourraient être moins surestimés que profondément sous–estimés.
Pourquoi?
Parce que leurs effets semblent dépasser largement la simple réduction de l’appétit et du poids.
Ces médicaments pourraient agir sur :
🧠 le cerveau et certaines voies associées à la maladie d’Alzheimer;
🦴 le remodelage osseux;
🦵 le cartilage et l’arthrose;
❤️ le risque cardiovasculaire;
🍷 les dépendances et les comportements compulsifs;
🔥 la dépense énergétique et l’utilisation des graisses;
💪 et peut-être même, avec de nouvelles combinaisons thérapeutiques, permettre de perdre du gras tout en préservant ou en augmentant la masse musculaire.
Mais plusieurs affirmations circulant sur ces médicaments sont aussi exagérées, mal comprises ou beaucoup plus incertaines qu’elles en ont l’air.
Voici donc une synthèse complète de ce que nous savons actuellement.
Voici la publication de Nick Norwitz MD PhD en huit grandes sections.
https://staycuriousmetabolism.substack.com/p/should-everyone-take-glp-1s-what
1. LE GLP–1 N’EST PAS SEULEMENT UNE HORMONE DE SATIÉTÉ
Le GLP-1 est une hormone produite notamment par l’intestin après un repas. Elle participe à plusieurs fonctions :
• elle augmente la sécrétion d’insuline lorsque le glucose sanguin monte;
• elle ralentit la vidange de l’estomac;
• elle réduit la faim;
• elle influence les circuits cérébraux de récompense et de motivation;
• elle agit sur plusieurs tissus possédant des récepteurs au GLP-1.
Les médicaments comme le sémaglutide prolongent artificiellement cette signalisation pendant beaucoup plus longtemps que le GLP-1 naturel.
Cela explique pourquoi leurs effets ne se limitent probablement pas à « manger moins ».
2. PERTE MUSCULAIRE : LE CHIFFRE DE 25 À 40 % EST SOUVENT MAL INTERPRÉTÉ
Les études rapportent fréquemment que de 25 à 40 % du poids perdu avec les GLP-1 est classé comme de la « masse maigre ».
À première vue, cela semble alarmant.
Mais masse maigre ne signifie pas automatiquement muscle fonctionnel.
Les appareils DXA regroupent dans cette catégorie :
• les muscles;
• les organes;
• le glycogène;
• l’eau associée au glycogène;
• différents tissus non graisseux.
Une diminution de la masse maigre peut donc refléter une réduction du volume du foie, du glycogène, de l’eau intracellulaire ou de composants non contractiles du muscle, sans représenter une destruction équivalente des protéines musculaires responsables de la force.
Certaines données humaines montrent d’ailleurs une diminution de la taille apparente du muscle sans diminution significative de la force des jambes ou de la poigne.
Ça ne signifie pas qu’on peut ignorer le muscle. Une perte de poids rapide, une alimentation insuffisante et l’absence de musculation peuvent réellement en faire perdre.
Mais l’idée que les GLP-1 provoqueraient nécessairement une fonte musculaire pathologique semble probablement exagérée.
Les mesures les plus raisonnables demeurent :
• musculation environ trois fois par semaine;
• apport suffisant en protéines;
• vitesse de perte de poids raisonnable;
• correction d’une déficience hormonale lorsqu’elle existe médicalement;
• maintien d’un minimum d’activité physique quotidienne.
Nick donne l’exemple d’un homme utilisant le tirzépatide qui, avec environ 200 g de protéines par jour, 10 000 pas quotidiens et trois à cinq séances de musculation par semaine, a perdu énormément de gras tout en augmentant sa masse maigre. C’est une anecdote exceptionnelle, pas une garantie, mais elle montre qu’une recomposition favorable demeure possible.
3. LES OS : DISTINGUER L’EFFET DU MÉDICAMENT DE L’EFFET DE LA PERTE DE POIDS
Lorsqu’une personne perd rapidement beaucoup de poids, ses os subissent moins de charge mécanique.
Cette diminution de la charge peut réduire temporairement la densité osseuse, peu importe que la perte de poids soit obtenue par un médicament, une chirurgie ou une alimentation restrictive.
Mais les GLP-1 pourraient aussi exercer un effet direct différent :
• stimulation possible des ostéoblastes, les cellules qui construisent l’os;
• inhibition possible des ostéoclastes, les cellules qui dégradent l’os.
Les données animales sont intéressantes, mais on ne peut pas encore conclure que les GLP-1 améliorent directement les os humains à long terme.
Le scénario plausible est donc le suivant :
Pendant la perte de poids rapide : la densité osseuse peut diminuer en raison de la réduction de charge.
Une fois le poids stabilisé : la signalisation GLP-1 pourrait être neutre ou possiblement favorable à l’os.
D’où l’importance de conserver :
• un apport adéquat en calcium;
• une vitamine D suffisante;
• une alimentation riche en protéines;
• de la musculation et des exercices avec charge.
4. CÉCITÉ, THYROÏDE ET GASTROPARÉSIE : LES RISQUES RÉELS SONT PLUS NUANCÉS
Yeux
Une condition rare appelée neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, ou NAION, a été associée dans certaines observations au sémaglutide.
Elle correspond à une diminution de l’irrigation sanguine du nerf optique.
Cependant, le signal demeure faible et les résultats ne démontrent pas clairement une causalité.
Chez certaines personnes diabétiques présentant déjà une rétinopathie avancée, une amélioration très rapide de la glycémie peut temporairement aggraver certains problèmes oculaires. Ce phénomène existe aussi avec d’autres traitements intensifs du diabète.
La prudence est donc surtout pertinente chez les personnes qui ont déjà une atteinte rétinienne importante.
Thyroïde
L’avertissement concernant le cancer médullaire de la thyroïde vient principalement d’études chez les rongeurs.
Les médicaments sont généralement évités chez les personnes ayant :
• des antécédents personnels ou familiaux de cancer médullaire de la thyroïde;
• un syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2, ou MEN2.
Pour le reste de la population, les données humaines sont beaucoup plus rassurantes que les titres alarmistes.
Gastroparésie
Les GLP-1 ralentissent volontairement la vidange de l’estomac. C’est une partie de leur mécanisme.
Cela ne signifie pas automatiquement qu’ils causent une véritable gastroparésie.
La gastroparésie pathologique implique plutôt :
• vomissements persistants;
• incapacité à tolérer les aliments;
• douleurs abdominales importantes;
• dysfonction sévère et prolongée de la vidange gastrique.
Le risque semble augmenter lorsque la dose monte trop rapidement ou lorsqu’une personne continue à manger de très gros repas malgré le ralentissement digestif.
5. Les trois générations de médicaments
Première génération : GLP–1
Exemples :
• sémaglutide;
• Ozempic;
• Wegovy.
Effet principal :
• réduction de l’appétit;
• ralentissement gastrique;
• amélioration de la glycémie.
Perte de poids typique dans les essais à fortes doses : environ 10 à 15 %, parfois davantage selon les études et les populations.
Deuxième génération : GLP–1 + GIP
Exemple :
• tirzépatide;
• Mounjaro;
• Zepbound.
Le GIP pourrait agir davantage sur les cellules graisseuses, la répartition des carburants et la capacité à mobiliser les réserves énergétiques.
La perte moyenne atteint souvent environ 20 % du poids, parfois plus.
Troisième génération : GLP–1 + GIP + glucagon
Exemple expérimental :
• rétatrutide.
L’ajout du glucagon pourrait :
• augmenter la dépense énergétique;
• accroître le rythme cardiaque;
• favoriser l’utilisation des graisses;
• stimuler certaines voies hépatiques comme FGF21;
• réduire possiblement PCSK9 et favoriser l’élimination des particules contenant ApoB.
Dans les essais, la perte de poids peut approcher ou dépasser 24 %.
Mais la rétatrutide est aussi la moins bien étudiée à long terme.
Le principal point d’interrogation concerne l’augmentation chronique du rythme cardiaque et de la charge énergétique imposée au système cardiovasculaire.
Nick Norwitz rapporte aussi une forte baisse personnelle de son LDL et de son ApoB pendant un essai à faible dose de rétatrutide. C’est intéressant sur le plan mécanistique, mais cela demeure une expérience individuelle, pas une preuve clinique définitive.
6. LE CERVEAU ET ALZHEIMER : PROBABLEMENT LA PARTIE LA PLUS FASCINANTE
Les données populationnelles montrent que les utilisateurs de GLP-1 semblent parfois présenter moins de démence.
Une partie de cette association pourrait simplement venir de :
• la perte de poids;
• l’amélioration de la résistance à l’insuline;
• la diminution de l’inflammation;
• une meilleure santé vasculaire;
• un meilleur contrôle glycémique.
Mais il existe aussi des mécanismes potentiellement directs.
Voie de l’amyloïde
La protéine précurseur de l’amyloïde, ou APP, peut être découpée selon différentes voies.
Une enzyme appelée BACE favorise la voie qui produit les fragments bêta-amyloïdes associés aux plaques de la maladie d’Alzheimer.
La signalisation GLP-1 pourrait inhiber BACE et orienter davantage APP vers une voie moins toxique.
Voie de la protéine tau
Une résistance à l’insuline dans le cerveau peut activer une enzyme appelée GSK3-β.
Cette enzyme favorise la phosphorylation excessive de tau et la formation des enchevêtrements neurofibrillaires caractéristiques d’Alzheimer.
En améliorant la signalisation de l’insuline dans le cerveau, les GLP-1 pourraient réduire l’activité de GSK3-β.
En résumé, les GLP-1 pourraient théoriquement agir sur les deux grandes caractéristiques pathologiques d’Alzheimer :
• moins d’amyloïde par inhibition de BACE;
• moins de tau pathologique par inhibition de GSK3-β.
C’est biologiquement très intéressant.
Mais il faut maintenir la distinction essentielle :
Un mécanisme plausible et des associations populationnelles ne prouvent pas encore qu’une faible dose de GLP–1 prévient Alzheimer chez une personne en santé.
C’est précisément l’une des raisons pour lesquelles Nick dit envisager personnellement l’usage futur d’une faible dose, mais ce n’est pas encore une recommandation clinique démontrée.
7. ARTICULATIONS, CŒUR ET DÉPENDANCES
Arthrose et cartilage
La perte de poids réduit mécaniquement la pression sur les genoux et les hanches.
Mais les GLP-1 pourraient aussi agir directement sur les chondrocytes, les cellules qui entretiennent le cartilage.
Certaines données humaines rapportées par Nick suggèrent même une amélioration de l’épaisseur du cartilage sous traitement.
Ça demeure préliminaire, mais cela pourrait signifier que le bénéfice sur l’arthrose ne vient pas uniquement de la perte de poids.
Santé cardiovasculaire
Les essais montrent une réduction de plusieurs événements cardiovasculaires chez certaines populations utilisant des agonistes du GLP-1 :
• infarctus;
• AVC;
• mortalité cardiovasculaire.
Une partie importante de cet effet vient probablement de :
• la perte de graisse;
• la baisse de la glycémie;
• la baisse de la pression;
• la diminution des triglycérides;
• l’amélioration de la résistance à l’insuline.
Mais les récepteurs GLP-1 présents dans certains tissus cardiovasculaires et immunitaires suggèrent aussi des effets directs possibles sur :
• l’inflammation;
• les vaisseaux;
• le muscle cardiaque;
• la stabilité des plaques;
• la fonction rénale.
Alcool, nicotine et comportements compulsifs
Beaucoup de personnes sous GLP-1 décrivent une diminution du « bruit alimentaire ».
Mais certaines constatent également une diminution :
• de l’envie d’alcool;
• des compulsions;
• du tabagisme;
• de certains comportements de récompense.
Les GLP-1 agissent dans des régions cérébrales impliquées dans la motivation, la récompense et la dépendance.
Les données sont encore en développement, mais ce domaine pourrait devenir l’une des utilisations les plus importantes de cette classe de médicaments.
8. LA PROCHAINE RÉVOLUTION : PERDRE DU GRAS TOUT EN GAGNANT DU MUSCLE
La myostatine et l’activine A sont des signaux biologiques qui limitent la croissance musculaire.
Des traitements expérimentaux tentent maintenant de bloquer ces « freins ».
Chez des singes recevant à la fois un GLP-1 et un traitement bloquant ces voies :
• la masse grasse a diminué de près de 50 %;
• la masse maigre a augmenté d’environ 6 %.
Dans un petit essai humain préliminaire de huit semaines, certaines combinaisons ont produit environ :
• 3 kg de masse maigre supplémentaire;
• 4 kg de graisse en moins.
Le nombre de participants était très faible et les données de sécurité à long terme manquent encore. Il ne faut donc pas présenter cela comme une solution déjà validée.
Mais le principe pourrait changer complètement la médecine de l’obésité :
Ne plus simplement faire perdre du poids, mais choisir en grande partie quel tissu est perdu et quel tissu est conservé ou construit.
Nick aborde aussi ATX–304, un activateur expérimental de l’AMPK.
Dans des modèles précliniques, il aurait :
• augmenté l’utilisation de l’énergie par le muscle;
• augmenté la combustion des graisses;
• réduit le poids uniquement par une perte de graisse;
• limité la diminution de masse maigre associée au sémaglutide.
Là encore : très intéressant, mais encore principalement préclinique.
Alors, est-ce que tout le monde devrait prendre un GLP-1?
Non, ce n’est pas ce que les données permettent actuellement d’affirmer mais ça devient pas mal plus intéressant pour plusieurs situations médicales, pas seulement la perte de poids!
Chez les personnes ayant :
• une obésité;
• un diabète de type 2;
• un risque cardiovasculaire élevé;
• certaines complications métaboliques;
Les bénéfices peuvent être considérables.
Chez une personne mince, active et métaboliquement en santé, l’équation est beaucoup moins claire.
Les effets potentiels sur le cerveau, les articulations et l’inflammation sont fascinants, mais nous manquons encore :
• d’essais à long terme chez les personnes en santé;
• de données solides sur les très faibles doses;
• de connaissances sur les risques après plusieurs décennies;
• de protocoles établissant la dose minimale efficace sans perte de poids excessive;
• de comparaisons avec les effets d’une bonne santé métabolique obtenue sans médicament.
Le titre de Nick Norwitz pose donc une excellente question. Mais son article ne démontre pas que tout le monde devrait commencer un GLP-1 demain matin.
Il montre plutôt que nous avons probablement fait une erreur en considérant ces molécules comme de simples médicaments coupe-faim.
Elles semblent agir sur des systèmes fondamentaux reliant :
• l’intestin;
• le cerveau;
• le pancréas;
• le foie;
• les tissus adipeux;
• le système cardiovasculaire;
• les os;
• les articulations;
• et les circuits de récompense.
Et c’est probablement seulement le début de ce que nous allons découvrir.